Transtornos en Profundidad
Las Porfirias Hepáticas Agudas (PHA)
Existen cuatro tipos de Porfirias Hepáticas Agudas (PHA) que causan síntomas neuroviscerales agudos: la Porfiria Aguda Intermitente (PAI), la Coproporfiria Hereditaria (CPH), la Porfiria Variegata (PV) y la Porfiria por Deficiencia de ALAD (ADP). Son enfermedades poco frecuentes y, debido a esto y a que sus síntomas son similares a los de otras condiciones más comunes, su diagnóstico suele retrasarse, a veces por varios años. La prevalencia combinada de estos cuatro tipos de porfiria es de aproximadamente 5 casos por cada 100,000 personas.
La Porfiria Aguda Intermitente (PAI) es la más común entre las Porfirias Hepáticas Agudas (PHA), con una prevalencia mundial de enfermedad sintomática clínicamente manifiesta de aproximadamente 5 a 10 por cada 100,000 personas. La PAI se debe a la herencia autosómica dominante de una mutación en el gen de la enzima hidroximetilbilano-sintasa (HMBS), también conocida como porfobilinógeno desaminasa (PBGD) o uroporfirinógeno I sintasa. Evidencia tanto de Europa como de EE. UU. indica que las mutaciones potencialmente causantes de enfermedad en el gen HMBS son mucho más frecuentes de lo que antes se pensaba. En personas de ascendencia europea occidental, la prevalencia de estas mutaciones es de aproximadamente 1 en 1,700.
Estos datos subrayan que la deficiencia enzimática por sí sola no basta para causar los síntomas de la PAI; otros factores también desempeñan un papel importante, como el sexo, la pubertad, el uso de ciertos medicamentos, hormonas, consumo excesivo de alcohol, tabaquismo, factores dietéticos u otros factores genéticos. En algunos casos, no se logra identificar un factor desencadenante.
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La mayoría de las personas que tienen una mutación potencialmente causante de enfermedad en el gen HMBS nunca desarrollan síntomas; a esto se le llama Porfiria Aguda Intermitente “latente”. Los síntomas rara vez aparecen antes de la pubertad, y la enfermedad clínica se observa principalmente en mujeres (~90 % de los pacientes sintomáticos) durante sus años fértiles (aproximadamente entre los 18 y 50 años). Sin embargo, también puede presentarse en hombres.
Los ataques agudos casi siempre comienzan con dolor abdominal, aunque en ocasiones el dolor puede sentirse en el pecho, la espalda o los muslos. Con frecuencia se acompaña de náuseas, vómitos y estreñimiento. La intensidad del dolor suele aumentar con rapidez en pocas horas, hasta volverse muy severo, al punto de que algunas personas lo describen como el peor dolor que han experimentado en su vida.
Durante los ataques agudos, es común que la frecuencia cardíaca y la presión arterial estén elevadas. Estos síntomas se deben al efecto de la enfermedad sobre el sistema nervioso: autónomo, periférico y central. Puede haber confusión, convulsiones y debilidad muscular, lo que a veces lleva a parálisis debido al daño en los nervios que controlan los músculos. Un ataque agudo completo suele desarrollarse y empeorar de forma progresiva a lo largo de varias horas, y puede durar días o incluso semanas. La recuperación tras una parálisis severa suele ser lenta y, en ocasiones, incompleta, con secuelas como pie caído o caída de muñeca (lesión del nervio radial).
La piel no se ve afectada, salvo en pacientes con PAI que han desarrollado insuficiencia renal, en quienes los niveles de uroporfirina en plasma pueden elevarse por una eliminación renal deficiente.
Cuando la enfermedad ya se conoce o se diagnostica rápidamente al inicio de un ataque, tanto la intensidad como la duración del episodio pueden reducirse significativamente con un tratamiento oportuno y adecuado.
DESENCADENANTES DE ATAQUES AGUDOS
Los ataques pueden ser provocados por medicamentos que activan los citocromos P-450 en el hígado, como:
Barbitúricos
Fármacos anticonvulsivos (barbitúricos, hidantoínas, valproato)
Rifampicina
Metoclopramida
Alcohol en exceso
En las mujeres, los ataques también pueden presentarse después de la ovulación y durante la segunda mitad del ciclo menstrual (fase lútea), cuando los niveles de progesterona son más altos. Otros factores que pueden desencadenar ataques incluyen:
Ingesta reducida de alimentos (por ejemplo, dietas para bajar de peso)
Infecciones
Cirugías
Estrés físico o emocional
FRECUENCIA DE SÍNTOMAS
Muchas personas con Porfirias Hepáticas Agudas (PHA) nunca experimentan ataques agudos y permanecen en estado “latente”. Pueden pasar toda su vida sin síntomas ni señales evidentes de la enfermedad. En estos casos, el diagnóstico suele hacerse porque un familiar de primer grado presenta la enfermedad, lo que lleva a realizar pruebas genéticas familiares.Algunas personas solo tienen unos pocos ataques a lo largo de su vida, mientras que otras pueden sufrir ataques con frecuencia. Se considera que los ataques son:
Esporádicos si ocurren menos de 4 veces al año
Recurrentes si ocurren más de 4 veces al año
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En la PAI, existe un mayor riesgo de desarrollar presión arterial alta, enfermedad renal crónica y cáncer de hígado (carcinoma hepatocelular). Además, la ansiedad y la depresión pueden convertirse en problemas persistentes en las personas con porfirias hepáticas agudas.
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El pronóstico suele ser bueno si la enfermedad se reconoce a tiempo y si el tratamiento se inicia de manera oportuna, antes de que se desarrolle una disfunción nerviosa severa. Aunque los síntomas agudos generalmente se resuelven después de un ataque, la recuperación del daño nervioso y de la debilidad muscular asociada puede tomar varios meses o más. Los síntomas mentales, como las alucinaciones, pueden presentarse durante los ataques, pero no suelen ser crónicos.
La hospitalización es frecuentemente necesaria durante los ataques agudos. Se requiere la administración de medicamentos para el dolor, las náuseas y los vómitos, así como una vigilancia médica estrecha. La hiponatremia, a veces grave (con sodio sérico <125 mEq/L), y la hipomagnesemia son comunes durante los ataques agudos. Durante el tratamiento, se debe prestar atención al equilibrio de sodio y agua, así como a la reposición de magnesio. Es fundamental suspender cualquier medicamento potencialmente dañino.
En todos los pacientes con ataques agudos lo suficientemente graves como para requerir hospitalización, debe iniciarse lo antes posible la terapia con hemina. La hemina debe administrarse por vía intravenosa. Panhematin es la preparación de hemina más estable y menos propensa a causar flebitis (un efecto secundario conocido) si se reconstituye previamente en albúmina sérica humana. Debido a la alta frecuencia de tromboflebitis, Panhematin se administra preferentemente en una vena central de gran calibre y alto flujo, como la vena subclavia, ya sea mediante un catéter PICC o un puerto central. Normosang, que es hemina arginato, está disponible en la mayoría de países europeos y en algunos otros alrededor del mundo. Aunque Panhematin® y Normosang tienen pocos efectos secundarios, actúan como anticoagulantes leves, por lo que deben evitarse otros anticoagulantes como heparina o warfarina (Coumadin®) durante su uso.
Los medicamentos contraindicados, que pueden identificarse mediante esta base de datos de medicamentos seguros, deben suspenderse de inmediato.
En los casos de ataques recurrentes relacionados con el ciclo menstrual, puede considerarse el uso de análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), siempre con la supervisión de un especialista. En casos seleccionados, los ataques frecuentes pueden prevenirse con infusiones profilácticas de hemina, ajustadas según la respuesta del paciente. Una alternativa más reciente para la prevención de ataques agudos frecuentes y recurrentes es la administración subcutánea de givosirán (Givlaari).
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Los ataques pueden prevenirse en muchos casos si se evitan los desencadenantes conocidos, como ciertos medicamentos, el alcohol, el estrés, el tabaquismo, las drogas ilícitas, las hormonas externas y las dietas hipocalóricas o el ayuno.
Las personas con enfermedad renal crónica deben tener seguimiento regular con un nefrólogo. Se recomienda realizar vigilancia para carcinoma hepatocelular (CHC) mediante ecografía hepática u otra imagen cada 6 meses a partir de los 50 años, para una detección temprana. El riesgo de desarrollar CHC probablemente sea mayor en pacientes con niveles crónicamente elevados de ALA y PBG en sangre y orina. Además, se recomienda la vacunación contra hepatitis B y A para prevenir infecciones hepáticas evitables.
El trasplante hepático ha demostrado ser un tratamiento eficaz en pacientes con PAI que presentan ataques frecuentes y graves, y que no responden al tratamiento convencional, incluido Panhematin®. Sin embargo, la experiencia con esta modalidad terapéutica aún es limitada. Se anticipa que la necesidad de trasplante hepático en PHA disminuirá ahora que givosirán está disponible para al menos algunos pacientes con ataques recurrentes frecuentes. Givosirán (Givlaari) ha demostrado ser eficaz para reducir la frecuencia y gravedad de los ataques agudos y, en general, es bien tolerado.
DIETA
Las personas con PAI propensas a ataques deben mantener una dieta normal o alta en carbohidratos, y no deben restringir de forma significativa la ingesta de carbohidratos o calorías, ni siquiera por períodos cortos. Si se desea bajar de peso, se recomienda consultar a un médico y a un nutricionista para diseñar una dieta individualizada que no reduzca más del 20% del nivel calórico habitual. Esto debe permitir una pérdida de peso gradual sin provocar ataques. En algunos casos, la cirugía bariátrica ha desencadenado la primera crisis de Porfirias Agudas Hepáticas.
EMBARAZO
El embarazo generalmente es bien tolerado, aunque los cambios hormonales pueden agravar la PAI en algunas mujeres. Durante el embarazo, el parto y el período de lactancia, es importante mantener una nutrición e hidratación adecuadas. Solo deben usarse medicamentos y anestésicos clasificados como seguros en Porfirias Hepáticas Agudas. Los ataques agudos se tratan con hemina; no hay evidencia de efectos adversos de la hemina en la madre o el feto. La hemina, unida a hemopexina o albúmina en el suero, apenas cruza la placenta. Las pacientes pueden tener ataques más frecuentes y severos en el posparto. La hemina intravenosa también puede administrarse a madres lactantes sin riesgo conocido para sus bebés.
PREVENCIÓN
Los ataques pueden prevenirse en muchos casos evitando el consumo excesivo de alcohol, el tabaquismo, los medicamentos perjudiciales y ciertas prácticas dietéticas. Se recomienda el uso de una pulsera o tarjeta de alerta médica en personas que han tenido ataques, aunque no es necesario en la mayoría de los casos latentes. Los ataques premenstruales frecuentes pueden prevenirse con análogos de la GnRH administrados bajo supervisión médica. En algunos casos, los ataques cíclicos frecuentes pueden prevenirse mediante infusiones periódicas de hemina (semanales, quincenales, etc.).
Una alternativa más reciente para la prevención de ataques agudos recurrentes frecuentes es la administración subcutánea mensual de Givosirán (Givlaari). En general, ha demostrado ser bien tolerado y muy eficaz. La hemina intravenosa puede seguir utilizándose si es necesario, incluso en personas que reciben Givosirán.
Los pacientes con enfermedad renal grave pueden recibir hemodiálisis o un trasplante renal. Es fundamental que tengan un estado funcional adecuado al momento del trasplante. Las personas con desnutrición severa y/o déficits neurológicos tienen mayor riesgo de malos resultados tras el trasplante renal.
El trasplante hepático ha sido muy efectivo para pacientes con PAI clásica que presentan ataques recurrentes y que no responden a otros tratamientos, aunque la experiencia con esta opción aún es limitada.
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Dado que la Porfiria Aguda Intermitente (PAI) es un trastorno genético autosómico dominante, las personas con una mutación asociada a la enfermedad en el gen HMBS tienen un 50% de probabilidad, en cada embarazo, de transmitir dicha mutación a sus hijos. El pronóstico para esos hijos, en general, es favorable, ya que la mayoría de las personas que heredan una mutación en el gen HMBS nunca desarrollan síntomas de PAI.
Conocer la mutación específica que causa la PAI en un miembro de la familia permite identificar de manera confiable a otros portadores de la mutación. Esto brinda la oportunidad de brindarles asesoramiento adecuado para evitar factores que pueden desencadenar los síntomas, como el consumo excesivo de alcohol, ciertos medicamentos, dietas restrictivas u otras prácticas de riesgo.
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Muy pronto estará disponible una guía dirigida a médicos de emergencias sobre cómo manejar adecuadamente los ataques agudos en pacientes con diagnóstico confirmado de Porfirias Hepáticas Agudas (PHA).
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Existe una forma extremadamente rara de Porfiria Aguda Intermitente (PAI) homocigota, que ocurre cuando hay dos mutaciones en el gen HMBS, una en cada copia heredada. Esta variante es grave y suele presentarse en la infancia con síntomas neurológicos. Solo se han documentado unos pocos casos a nivel mundial.
Referencias
1. Balwani M, et al. Acute hepatic porphyrias: Recommendations for evaluation and long-term management. 2017.
2. Bonkovsky HL, Dixon N, Rudnick S. Pathogenesis and clinical features of the acute hepatic porphyrias (AHPs). 2019
La Coproporfiria Hereditaria (CPH) es una de las Porfirias Hepáticas Agudas (PHA). Está causada por mutaciones en el gen que codifica la enzima coproporfirinógeno oxidasa (CPOX). La incidencia de la CPH parece ser, como máximo, de 2 por cada 1,000,000 de personas, lo que la hace mucho menos frecuente que la Porfiria Aguda Intermitente (PAI). La deficiencia enzimática por sí sola no es suficiente para provocar los síntomas de la enfermedad; otros factores también influyen, como el sexo, la menarquia/pubertad, el uso de ciertos medicamentos, las hormonas, el consumo excesivo de alcohol, el tabaquismo, la alimentación o incluso otros factores genéticos. En algunos casos, no se logra identificar un desencadenante claro.
Los ataques agudos en la CPH son idénticos a los de otras Porfirias Hepáticas Agudas. Alrededor del 10 % de los pacientes desarrolla fotosensibilidad con formación de ampollas. Estas lesiones cutáneas con ampollas, menos frecuentes que en la Porfiria Variegata (PV), son indistinguibles de las de la Porfiria Cutánea Tarda (PCT), y pueden volverse crónicas. Tanto los pacientes con PV como con CPH pueden presentar solo ataques agudos, solo síntomas cutáneos con ampollas, o ambos.
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La mayoría de las personas que tienen una mutación potencialmente causante de enfermedad en el gen CPOX nunca desarrollan síntomas; a esto se le conoce como Coproporfiria Hereditaria (CPH) latente. Los síntomas rara vez aparecen antes de la pubertad, y la enfermedad clínica se observa principalmente en mujeres (~90 % de los casos sintomáticos) durante sus años fértiles (entre los 18 y 50 años). Sin embargo, también puede presentarse en hombres. Los ataques agudos casi siempre comienzan con dolor abdominal, aunque en algunos casos el dolor puede manifestarse en el pecho, la espalda o los muslos. A menudo se acompaña de náuseas, vómitos y estreñimiento. La intensidad del dolor suele aumentar en cuestión de horas, volviéndose muy severo, y muchas personas lo describen como el peor dolor que han experimentado. Durante los ataques, es común que la frecuencia cardíaca y la presión arterial estén elevadas. Todos estos síntomas se deben al impacto de la enfermedad sobre el sistema nervioso autónomo, periférico y central. Puede haber confusión, convulsiones y debilidad muscular que, debido al daño en los nervios que controlan los músculos, pueden llevar a parálisis. Un ataque agudo completo suele desarrollarse gradualmente en el transcurso de horas y puede durar días o semanas. La recuperación tras una parálisis severa es generalmente lenta y, en algunos casos, incompleta, con secuelas como caída de la muñeca (wrist drop) o del pie (foot drop). Cuando la enfermedad ya se conoce o se diagnostica de forma temprana durante un ataque agudo, la gravedad y duración del episodio pueden reducirse significativamente con tratamiento adecuado y oportuno.
Pueden aparecer ampollas en zonas del cuerpo expuestas al sol, como las manos, los pies y la cara. La piel en estas áreas puede formar ampollas o desprenderse incluso con traumatismos leves. También puede observarse aumento del vello, oscurecimiento y engrosamiento de la piel. Las personas con CPH pueden presentar únicamente ataques agudos, solo síntomas cutáneos con ampollas, o ambos.
DESENCADENANTES
Los ataques agudos suelen ser provocados por fármacos que inducen los citocromos hepáticos P-450, tales como:
Barbitúricos
Anticonvulsivos (barbitúricos, hidantoínas, valproato)
Rifampicina
Metoclopramida
Consumo excesivo de alcohol
En mujeres, los ataques pueden ocurrir después de la ovulación y durante la segunda mitad del ciclo menstrual (fase lútea), cuando los niveles de progesterona son elevados. Otros factores que pueden precipitar ataques son la restricción alimentaria, especialmente para perder peso, así como infecciones, cirugías o situaciones de estrés físico o emocional.
FRECUENCIA DE LOS SÍNTOMAS
Muchas personas con Porfirias Hepáticas Agudas (PHA) nunca experimentan ataques agudos, permaneciendo en un estado latente. Estas personas pueden vivir sin síntomas clínicos durante toda su vida. Cuando se diagnostican, suele ser debido a que un familiar de primer grado presenta la enfermedad, lo que lleva a estudios genéticos familiares. Algunos pacientes solo tienen unos pocos ataques a lo largo de su vida, mientras que otros pueden tener ataques frecuentes. Se considera que:
Menos de 4 ataques por año = ataques esporádicos
Más de 4 ataques por año = ataques recurrentes
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Los riesgos de desarrollar hipertensión arterial sistémica, enfermedad renal crónica y cáncer de hígado (carcinoma hepatocelular) están aumentados en las Porfirias Hepáticas Agudas (PHA). La ansiedad y la depresión también pueden convertirse en problemas crónicos en este grupo de enfermedades.
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El pronóstico suele ser favorable si la enfermedad se reconoce a tiempo y si el tratamiento se inicia de manera oportuna, antes de que se produzca un daño neurológico severo. Aunque los síntomas agudos suelen resolverse después de un ataque, la recuperación del daño nervioso y de la debilidad muscular asociada puede requerir varios meses o más. Los síntomas mentales, como las alucinaciones, pueden presentarse durante los ataques, pero no son crónicos.
La hospitalización es frecuentemente necesaria durante los ataques agudos. Generalmente se requieren medicamentos para el dolor, náuseas y vómitos, así como observación médica estrecha. La hiponatremia —a veces severa, con niveles de sodio en suero <125 mEq/L— y la hipomagnesemia son frecuentes durante los ataques. Durante el tratamiento, se debe prestar atención al equilibrio de sodio y agua, y a la reposición de magnesio. También se deben suspender inmediatamente los medicamentos potencialmente perjudiciales.
En todos los pacientes con ataques agudos lo suficientemente graves como para requerir hospitalización, se debe iniciar la terapia con hemina lo antes posible.
a hemina debe administrarse por vía intravenosa. Panhematin es la preparación de hemina más estable y menos propensa a causar flebitis (un efecto secundario conocido) si se reconstituye previamente en albúmina sérica humana. Debido a la alta frecuencia de tromboflebitis, Panhematin se administra preferentemente en una vena central de gran calibre y alto flujo, como la vena subclavia, ya sea mediante un catéter PICC o un puerto central. Normosang, que es hemina arginato, está disponible en la mayoría de países europeos y en algunos otros alrededor del mundo. Aunque Panhematin® y Normosang tienen pocos efectos secundarios, actúan como anticoagulantes leves, por lo que deben evitarse otros anticoagulantes como heparina o warfarina (Coumadin®) durante su uso.
Los medicamentos contraindicados, que pueden identificarse mediante esta base de datos de medicamentos seguros, deben suspenderse de inmediato.
En los casos de ataques recurrentes relacionados con el ciclo menstrual, puede considerarse el uso de análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), siempre con la supervisión de un especialista. En casos seleccionados, los ataques frecuentes pueden prevenirse con infusiones profilácticas de hemina, ajustadas según la respuesta del paciente. Una alternativa más reciente para la prevención de ataques agudos frecuentes y recurrentes es la administración subcutánea de givosirán (Givlaari).
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Los ataques pueden prevenirse en muchos casos si se evitan los desencadenantes conocidos, como ciertos medicamentos, el alcohol, el estrés, el tabaquismo, las drogas ilícitas, las hormonas externas y las dietas hipocalóricas o el ayuno.
Las personas con enfermedad renal crónica deben tener seguimiento regular con un nefrólogo. Se recomienda realizar vigilancia para carcinoma hepatocelular (CHC) mediante ecografía hepática u otra imagen cada 6 meses a partir de los 50 años, para una detección temprana. El riesgo de desarrollar CHC probablemente sea mayor en pacientes con niveles crónicamente elevados de ALA y PBG en sangre y orina. Además, se recomienda la vacunación contra hepatitis B y A para prevenir infecciones hepáticas evitables.
El trasplante hepático ha demostrado ser un tratamiento eficaz en pacientes con CPH que presentan ataques frecuentes y graves, y que no responden al tratamiento convencional, incluido Panhematin®. Sin embargo, la experiencia con esta modalidad terapéutica aún es limitada. Se anticipa que la necesidad de trasplante hepático en PHA disminuirá ahora que givosirán está disponible para al menos algunos pacientes con ataques recurrentes frecuentes. Givosirán (Givlaari) ha demostrado ser eficaz para reducir la frecuencia y gravedad de los ataques agudos y, en general, es bien tolerado.
EVITAR LA EXPOSICIÓN A LA LUZ
Se recomienda evitar la exposición al sol en todas las personas diagnosticadas con CPH que presentan fotosensibilidad con formación de ampollas.
DIETA
Las personas con CPH propensas a ataques deben mantener una dieta normal o alta en carbohidratos, y no deben restringir de forma significativa la ingesta de carbohidratos o calorías, ni siquiera por períodos cortos. Si se desea bajar de peso, se recomienda consultar a un médico y a un nutricionista para diseñar una dieta individualizada que no reduzca más del 20% del nivel calórico habitual. Esto debe permitir una pérdida de peso gradual sin provocar ataques. En algunos casos, la cirugía bariátrica ha desencadenado la primera crisis de Porfirias Agudas Hepáticas.
EMBARAZO
El embarazo generalmente es bien tolerado, aunque los cambios hormonales pueden agravar la PHA en algunas mujeres. Durante el embarazo, el parto y el período de lactancia, es importante mantener una nutrición e hidratación adecuadas. Solo deben usarse medicamentos y anestésicos clasificados como seguros en Porfirias Hepáticas Agudas. Los ataques agudos se tratan con hemina; no hay evidencia de efectos adversos de la hemina en la madre o el feto. La hemina, unida a hemopexina o albúmina en el suero, apenas cruza la placenta. Las pacientes pueden tener ataques más frecuentes y severos en el posparto. La hemina intravenosa también puede administrarse a madres lactantes sin riesgo conocido para sus bebés.
PREVENCIÓN
Los ataques pueden prevenirse en muchos casos evitando el consumo excesivo de alcohol, el tabaquismo, los medicamentos perjudiciales y ciertas prácticas dietéticas. Se recomienda el uso de una pulsera o tarjeta de alerta médica en personas que han tenido ataques, aunque no es necesario en la mayoría de los casos latentes. Los ataques premenstruales frecuentes pueden prevenirse con análogos de la GnRH administrados bajo supervisión médica. En algunos casos, los ataques cíclicos frecuentes pueden prevenirse mediante infusiones periódicas de hemina (semanales, quincenales, etc.).
Una alternativa más reciente para la prevención de ataques agudos recurrentes frecuentes es la administración subcutánea mensual de Givosirán (Givlaari). En general, ha demostrado ser bien tolerado y muy eficaz. La hemina intravenosa puede seguir utilizándose si es necesario, incluso en personas que reciben Givosirán.
Los pacientes con enfermedad renal grave pueden recibir hemodiálisis o un trasplante renal. Es fundamental que tengan un estado funcional adecuado al momento del trasplante. Las personas con desnutrición severa y/o déficits neurológicos tienen mayor riesgo de malos resultados tras el trasplante renal.
El trasplante hepático ha sido muy efectivo para pacientes con PHA clásica que presentan ataques recurrentes y que no responden a otros tratamientos, aunque la experiencia con esta opción aún es limitada.
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Dado que la Coproporfiria Hereditaria (CPH) es un trastorno autosómico dominante, las personas con una mutación asociada a la enfermedad en el gen CPOX tienen un 50 % de probabilidad, en cada embarazo, de transmitir dicha mutación a su descendencia. El pronóstico para estos hijos suele ser favorable, ya que la mayoría de las personas que heredan una mutación en el gen CPOX nunca desarrollan síntomas de CPH.
Identificar la mutación que causa la CPH en un miembro de la familia permite detectar con fiabilidad a otros portadores y ofrecerles orientación para evitar el consumo excesivo de alcohol, ciertos medicamentos, prácticas dietéticas u otros factores que puedan desencadenar síntomas.
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Muy pronto estará disponible una guía dirigida a médicos de emergencias sobre cómo manejar adecuadamente los ataques agudos en pacientes con diagnóstico confirmado de Porfirias Hepáticas Agudas (PHA).
Referencias
1. Balwani M, et al. Acute hepatic porphyrias: Recommendations for evaluation and long-term management. 2017.
2. Bonkovsky HL, Dixon N, Rudnick S. Pathogenesis and clinical features of the acute hepatic porphyrias (AHPs). 2019
La Porfiria Variegata (PV) es causada por mutaciones en el gen que codifica la enzima protoporfirinógeno oxidasa (PPOX). En la mayor parte del mundo, es menos común que la Porfiria Aguda Intermitente (PAI). Sin embargo, en Sudáfrica se ha estimado una prevalencia de 3 por cada 1,000 personas, la mayoría de los casos en personas blancas de ascendencia neerlandesa. La deficiencia enzimática por sí sola no es suficiente para provocar los síntomas de la PV; también intervienen otros factores como el sexo, la menarquia o pubertad, ciertos medicamentos, hormonas, consumo excesivo de alcohol, tabaquismo, alimentación y/u otros factores genéticos. En algunos casos, no se logra identificar un factor desencadenante.
Los ataques agudos en la PV son idénticos a los de otras Porfirias Hepáticas Agudas (PHA). Las lesiones cutáneas con ampollas son mucho más frecuentes que en la Coproporfiria Hereditaria (CPH), son indistinguibles de las que se observan en la Porfiria Cutánea Tarda (PCT) y pueden volverse crónicas. Tanto los pacientes con PV como con CPH pueden presentar únicamente ataques agudos, solo síntomas cutáneos con ampollas o ambos.
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La mayoría de las personas que tienen una mutación potencialmente causante de enfermedad en el gen PPOX nunca desarrollan síntomas; a esto se le conoce como Porfiria Variegata (PV) latente. Los síntomas rara vez aparecen antes de la pubertad, y la enfermedad clínica se presenta principalmente en mujeres (~90 % de los pacientes sintomáticos) durante sus años fértiles (aproximadamente entre los 18 y 50 años). Sin embargo, los síntomas también pueden presentarse en hombres. Los ataques agudos casi siempre comienzan con dolor abdominal, aunque también pueden manifestarse en el pecho, la espalda o los muslos. Estos ataques suelen ir acompañados de náuseas, vómitos y estreñimiento. La intensidad del dolor generalmente aumenta en cuestión de horas y puede volverse extremadamente severa, llegando a ser descrita como el peor dolor experimentado. Durante los ataques agudos, es común que se presenten taquicardia (frecuencia cardíaca elevada) e hipertensión arterial. Estos signos y síntomas son consecuencia del efecto de la enfermedad sobre el sistema nervioso autónomo, periférico y central. Puede haber confusión, convulsiones y debilidad muscular, debido a afectación de los nervios que controlan los músculos, lo que puede llevar a parálisis. Un ataque agudo completo suele desarrollarse progresivamente en cuestión de horas, y puede durar días o semanas. La recuperación de una parálisis severa es en general lenta y muchas veces incompleta, quedando secuelas como caída de la muñeca (wrist drop) o caída del pie (foot drop). Cuando se conoce el diagnóstico de la enfermedad o esta se detecta a tiempo durante un ataque agudo, tanto la gravedad como la duración del episodio pueden reducirse significativamente con un tratamiento oportuno y adecuado.
Pueden aparecer ampollas en áreas del cuerpo expuestas al sol, como las manos, pies y rostro. La piel en estas zonas puede formar ampollas o desprenderse con traumatismos leves. También puede presentarse hipertricosis (aumento del vello), así como oscurecimiento y engrosamiento de la piel. Los pacientes con PV pueden presentar solamente ataques agudos, únicamente síntomas cutáneos con ampollas, o ambos.
DESENCADENANTES
Los ataques agudos suelen ser provocados por medicamentos que inducen los citocromos P-450 hepáticos, como:
Barbitúricos
Anticonvulsivos (barbitúricos, hidantoínas, valproato)
Rifampicina
Metoclopramida
Consumo excesivo de alcohol
En las mujeres, los ataques pueden ocurrir después de la ovulación y durante la segunda mitad del ciclo menstrual (fase lútea), cuando los niveles de progesterona son más elevados. También pueden desencadenarse por restricción calórica, como en dietas para bajar de peso, así como por infecciones, cirugías o situaciones de estrés físico o emocional.
FRECUENCIA DE LOS SÍNTOMAS
Muchas personas con Porfirias Hepáticas Agudas (PHA) nunca experimentan ataques agudos, permaneciendo en un estado latente. Estas personas pueden vivir sin síntomas clínicos durante toda su vida. Cuando se diagnostican, suele ser debido a que un familiar de primer grado presenta la enfermedad, lo que lleva a estudios genéticos familiares. Algunos pacientes solo tienen unos pocos ataques a lo largo de su vida, mientras que otros pueden tener ataques frecuentes. Se considera que:
Menos de 4 ataques por año = ataques esporádicos
Más de 4 ataques por año = ataques recurrentes
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Los riesgos de desarrollar hipertensión arterial sistémica, enfermedad renal crónica y cáncer de hígado (carcinoma hepatocelular) están aumentados en las Porfirias Hepáticas Agudas (PHA). La ansiedad y la depresión también pueden convertirse en problemas crónicos en este grupo de enfermedades.
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El pronóstico suele ser favorable si la enfermedad se reconoce a tiempo y si el tratamiento se inicia de manera oportuna, antes de que se produzca un daño neurológico severo. Aunque los síntomas agudos suelen resolverse después de un ataque, la recuperación del daño nervioso y de la debilidad muscular asociada puede requerir varios meses o más. Los síntomas mentales, como las alucinaciones, pueden presentarse durante los ataques, pero no son crónicos.
La hospitalización es frecuentemente necesaria durante los ataques agudos. Generalmente se requieren medicamentos para el dolor, náuseas y vómitos, así como observación médica estrecha. La hiponatremia —a veces severa, con niveles de sodio en suero <125 mEq/L— y la hipomagnesemia son frecuentes durante los ataques. Durante el tratamiento, se debe prestar atención al equilibrio de sodio y agua, y a la reposición de magnesio. También se deben suspender inmediatamente los medicamentos potencialmente perjudiciales.
En todos los pacientes con ataques agudos lo suficientemente graves como para requerir hospitalización, se debe iniciar la terapia con hemina lo antes posible.
a hemina debe administrarse por vía intravenosa. Panhematin es la preparación de hemina más estable y menos propensa a causar flebitis (un efecto secundario conocido) si se reconstituye previamente en albúmina sérica humana. Debido a la alta frecuencia de tromboflebitis, Panhematin se administra preferentemente en una vena central de gran calibre y alto flujo, como la vena subclavia, ya sea mediante un catéter PICC o un puerto central. Normosang, que es hemina arginato, está disponible en la mayoría de países europeos y en algunos otros alrededor del mundo. Aunque Panhematin® y Normosang tienen pocos efectos secundarios, actúan como anticoagulantes leves, por lo que deben evitarse otros anticoagulantes como heparina o warfarina (Coumadin®) durante su uso.
Los medicamentos contraindicados, que pueden identificarse mediante esta base de datos de medicamentos seguros, deben suspenderse de inmediato.
En los casos de ataques recurrentes relacionados con el ciclo menstrual, puede considerarse el uso de análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), siempre con la supervisión de un especialista. En casos seleccionados, los ataques frecuentes pueden prevenirse con infusiones profilácticas de hemina, ajustadas según la respuesta del paciente. Una alternativa más reciente para la prevención de ataques agudos frecuentes y recurrentes es la administración subcutánea de givosirán (Givlaari).
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Los ataques pueden prevenirse en muchos casos si se evitan los desencadenantes conocidos, como ciertos medicamentos, el alcohol, el estrés, el tabaquismo, las drogas ilícitas, las hormonas externas y las dietas hipocalóricas o el ayuno.
Las personas con enfermedad renal crónica deben tener seguimiento regular con un nefrólogo. Se recomienda realizar vigilancia para carcinoma hepatocelular (CHC) mediante ecografía hepática u otra imagen cada 6 meses a partir de los 50 años, para una detección temprana. El riesgo de desarrollar CHC probablemente sea mayor en pacientes con niveles crónicamente elevados de ALA y PBG en sangre y orina. Además, se recomienda la vacunación contra hepatitis B y A para prevenir infecciones hepáticas evitables.
El trasplante hepático ha demostrado ser un tratamiento eficaz en pacientes con PV que presentan ataques frecuentes y graves, y que no responden al tratamiento convencional, incluido Panhematin®. Sin embargo, la experiencia con esta modalidad terapéutica aún es limitada. Se anticipa que la necesidad de trasplante hepático en PHA disminuirá ahora que givosirán está disponible para al menos algunos pacientes con ataques recurrentes frecuentes. Givosirán (Givlaari) ha demostrado ser eficaz para reducir la frecuencia y gravedad de los ataques agudos y, en general, es bien tolerado.
EVITAR LA EXPOSICIÓN A LA LUZ
Se recomienda evitar la exposición al sol en todas las personas diagnosticadas con PV que presentan fotosensibilidad con formación de ampollas.
DIETA
Las personas con PV propensas a ataques deben mantener una dieta normal o alta en carbohidratos, y no deben restringir de forma significativa la ingesta de carbohidratos o calorías, ni siquiera por períodos cortos. Si se desea bajar de peso, se recomienda consultar a un médico y a un nutricionista para diseñar una dieta individualizada que no reduzca más del 20% del nivel calórico habitual. Esto debe permitir una pérdida de peso gradual sin provocar ataques. En algunos casos, la cirugía bariátrica ha desencadenado la primera crisis de Porfirias Agudas Hepáticas.
EMBARAZO
El embarazo generalmente es bien tolerado, aunque los cambios hormonales pueden agravar la PHA en algunas mujeres. Durante el embarazo, el parto y el período de lactancia, es importante mantener una nutrición e hidratación adecuadas. Solo deben usarse medicamentos y anestésicos clasificados como seguros en Porfirias Hepáticas Agudas. Los ataques agudos se tratan con hemina; no hay evidencia de efectos adversos de la hemina en la madre o el feto. La hemina, unida a hemopexina o albúmina en el suero, apenas cruza la placenta. Las pacientes pueden tener ataques más frecuentes y severos en el posparto. La hemina intravenosa también puede administrarse a madres lactantes sin riesgo conocido para sus bebés.
PREVENCIÓN
Los ataques pueden prevenirse en muchos casos evitando el consumo excesivo de alcohol, el tabaquismo, los medicamentos perjudiciales y ciertas prácticas dietéticas. Se recomienda el uso de una pulsera o tarjeta de alerta médica en personas que han tenido ataques, aunque no es necesario en la mayoría de los casos latentes. Los ataques premenstruales frecuentes pueden prevenirse con análogos de la GnRH administrados bajo supervisión médica. En algunos casos, los ataques cíclicos frecuentes pueden prevenirse mediante infusiones periódicas de hemina (semanales, quincenales, etc.).
Una alternativa más reciente para la prevención de ataques agudos recurrentes frecuentes es la administración subcutánea mensual de Givosirán (Givlaari). En general, ha demostrado ser bien tolerado y muy eficaz. La hemina intravenosa puede seguir utilizándose si es necesario, incluso en personas que reciben Givosirán.
Los pacientes con enfermedad renal grave pueden recibir hemodiálisis o un trasplante renal. Es fundamental que tengan un estado funcional adecuado al momento del trasplante. Las personas con desnutrición severa y/o déficits neurológicos tienen mayor riesgo de malos resultados tras el trasplante renal.
El trasplante hepático ha sido muy efectivo para pacientes con PHA clásica que presentan ataques recurrentes y que no responden a otros tratamientos, aunque la experiencia con esta opción aún es limitada.
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Dado que la Porfiria Variegata (PV) es un trastorno autosómico dominante, las personas con una mutación asociada a la enfermedad en el gen PPOX tienen un 50 % de probabilidad, en cada embarazo, de transmitir esa mutación a sus hijos. El pronóstico para estos hijos suele ser favorable, ya que la mayoría de las personas que heredan una mutación en el gen PPOX nunca desarrollan síntomas de PV.
Conocer la mutación que causa la PV en un miembro de la familia permite identificar de manera confiable a otros portadores y brindarles orientación para evitar el consumo excesivo de alcohol, ciertos medicamentos, prácticas alimentarias inadecuadas, entre otros factores que podrían desencadenar síntomas.
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Muy pronto estará disponible una guía dirigida a médicos de emergencias sobre cómo manejar adecuadamente los ataques agudos en pacientes con diagnóstico confirmado de Porfirias Hepáticas Agudas (PHA).
Referencias
1. Balwani M, et al. Acute hepatic porphyrias: Recommendations for evaluation and long-term management. 2017.
2. Bonkovsky HL, Dixon N, Rudnick S. Pathogenesis and clinical features of the acute hepatic porphyrias (AHPs). 2019
Descripción General y Síntomas
La Porfiria por Deficiencia de Ácido δ-Aminolevulínico Deshidratasa (ADP) es la forma más rara de todas las porfirias, con menos de 10 casos documentados hasta la fecha. Es una enfermedad autosómica recesiva, a diferencia de las otras tres Porfirias Hepáticas Agudas (PHA), que son autosómicas dominantes. Todos los casos reportados han sido en varones, en contraste con las otras PHA.
Una deficiencia grave de la enzima ácido δ-aminolevulínico deshidratasa (ALAD) provoca un aumento del ácido 5-aminolevulínico (ALA) en el hígado, otros tejidos, el plasma sanguíneo y la orina. Además, se observan aumentos en la coproporfirina urinaria y en la protoporfirina eritrocitaria.
Tratamiento y Manejo
El tratamiento para ADP es el mismo que para las otras Porfirias Hepáticas Agudas (PHA). El trasplante de hígado, por sí solo, no ha demostrado ser de gran utilidad en el único paciente con ADP que fue tratado de esta manera. Sin embargo, un informe reciente desde los Países Bajos indicó que un enfoque combinado con hemina intravenosa, hipertransfusiones y el uso de hidroxiurea (hidroxicarbamida)—con el objetivo de reducir la sobreproducción medular de precursores de porfirinas—fue efectivo en otro paciente pediátrico con ADP.
Pruebas genéticas familiares y asesoramiento
La ADP es la única de las Porfirias Hepáticas Agudas (PHA) que se hereda de forma autosómica recesiva. Todos los hijos de una persona afectada serán portadores de ADP, pero es poco probable que desarrollen síntomas.
Las Porfirias Cutáneas
Las porfirias cutáneas afectan principalmente la piel. Las áreas expuestas al sol pueden presentar síntomas con o sin formación de ampollas. La piel expuesta al sol puede volverse frágil, y las ampollas pueden complicarse con infecciones, cicatrices y cambios en la pigmentación.
La Protoporfiria Eritropoyética (PPE) es la porfiria más común en la infancia, con una prevalencia estimada de 1 en 75,000 a 1 en 200,000 en la población europea. La prevalencia en Estados Unidos no se conoce con exactitud. La mayoría de los casos se debe a una actividad marcadamente reducida (<30 % de lo normal) de la ferroquelatasa, la última enzima de la ruta biosintética del hemo, responsable de insertar el hierro en la protoporfirina para formar hemo. La deficiencia de ferroquelatasa genera una acumulación de protoporfirina, que es altamente fotoactiva y da lugar a los síntomas clínicos.
En un 2 a 10 % de los casos, los síntomas clínicos de la PPE son causados por una mutación con ganancia de función en el gen ALAS2 (δ-aminolevulinato sintasa 2), específico de las células eritroides y con herencia ligada al cromosoma X. Esta forma se conoce como Protoporfiria Ligada al Cromosoma X (XLP). Como resultado, la médula ósea produce más protoporfirina de la que se necesita para la síntesis de hemoglobina.
Tanto en la PPE como en la XLP, la protoporfirina se acumula en la médula ósea y se transporta hacia la piel a través del plasma y de los glóbulos rojos. Cuando la piel se expone a la luz solar, esta protoporfirina desencadena una reacción de fotosensibilidad. La protoporfirina no se elimina por vía renal, sino que es captada únicamente por el hígado y excretada en la bilis. Estudios clínicos y experimentales han demostrado que esta acumulación puede afectar la formación de bilis y causar daño hepático biliar, una condición conocida como hepatopatía protoporfírica.
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La fotosensibilidad comienza en la infancia temprana y puede ser difícil de diagnosticar, ya que generalmente no hay formación de ampollas ni hallazgos físicos visibles durante el examen clínico. La fotosensibilidad puede manifestarse a los pocos minutos de la exposición al sol, con dolor ardiente intenso en las zonas expuestas, típicamente el dorso de las manos, los pies y la cara. Estos episodios de dolor pueden durar varios días y, por lo general, no responden a los analgésicos convencionales. El dolor puede acompañarse de hinchazón localizada y enrojecimiento (eritema) en las áreas afectadas, dependiendo del tiempo de exposición al sol. Los pacientes también son sensibles a la luz solar que atraviesa los vidrios de las ventanas (luz ultravioleta de onda larga, o UVA). Estos síntomas afectan gravemente la calidad de vida y pueden limitar las oportunidades laborales y las actividades cotidianas.
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Las revisiones sistemáticas y numerosos testimonios de pacientes han demostrado que medicamentos como el β-caroteno (Lumitene) o la cisteína no tienen evidencia de eficacia en el tratamiento.
En 2019, la FDA aprobó el uso de afamelanotida (Scenesse), un análogo de la hormona estimulante de los melanocitos alfa, administrado como implante subcutáneo biodegradable, para el tratamiento de adultos con Protoporfiria Eritropoyética (PPE) y Protoporfiria ligada al cromosoma X (XLP). Actualmente, se encuentra en fase 3 de ensayos clínicos un nuevo agonista oral del receptor de melanocortina 1, llamado MT-7117, para el tratamiento de PPE y XLP.
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La mayoría de los pacientes aprenden a evitar la luz solar tanto como sea posible.
Se recomienda realizar controles rutinarios para detectar deficiencia de hierro y vitamina D, y comenzar suplementación si está clínicamente indicado. Existe evidencia anecdótica que sugiere una mejora en la severidad de la Protoporfiria ligada al cromosoma X (XLP) con tratamiento con hierro. En pacientes con Protoporfiria Eritropoyética (PPE), la suplementación con hierro puede considerarse si presentan síntomas por deficiencia de hierro y/o niveles de hemoglobina <10 g/dL y ferritina <10 μg/L, siempre considerando el riesgo individual de empeoramiento de la fotosensibilidad frente al potencial beneficio del tratamiento con hierro.
La insuficiencia hepática protoporfírica puede aparecer de forma repentina y progresar rápidamente. Por ello, se recomienda realizar pruebas de función hepática anualmente. Para prevenir daños evitables en el hígado, se recomienda la vacunación contra la hepatitis A y B, así como evitar el consumo excesivo de alcohol y otros hepatotóxicos.
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La insuficiencia hepática protoporfírica puede aparecer de forma repentina y progresar rápidamente. Por ello, se recomienda realizar pruebas de función hepática de manera anual. Un aumento en las aminotransferasas séricas, fosfatasa alcalina o bilirrubina total, sin una causa evidente, debe evaluarse con estudios serológicos adicionales, imágenes hepáticas y/o biopsia para identificar hepatopatía protoporfírica u otras enfermedades hepáticas incidentales, como hepatitis viral, enfermedad hepática autoinmune, daño hepático inducido por medicamentos, entre otras. Dado que existe una mayor prevalencia de cálculos biliares a edades tempranas en la Protoporfiria Eritropoyética (PPE) y la Protoporfiria ligada al cromosoma X (XLP), es importante evaluar la presencia de estos cálculos y de obstrucción biliar extrahepática. Si se identifica esta última, es fundamental corregirla lo antes posible, ya que la enfermedad hepática colestásica representa un riesgo significativo en PPE/XLP.
Si luego de una evaluación exhaustiva se determina que la causa de la enfermedad hepática es una hepatopatía protoporfírica, el tratamiento generalmente incluye una combinación de plasmaféresis, transfusiones sanguíneas, hemina intravenosa, colestiramina, vitamina E y ácido ursodesoxicólico. También se han reportado buenos resultados con transfusiones de recambio diseñadas para eliminar los glóbulos rojos cargados de protoporfirina. Durante el tratamiento, se deben monitorear estrechamente los niveles de porfirinas en plasma y eritrocitos. En algunos casos, puede ser necesario un trasplante de hígado, aunque sigue siendo difícil predecir qué pacientes desarrollarán insuficiencia hepática. El trasplante de médula ósea (TMO) es potencialmente curativo tanto en PPE como en XLP, y previene el daño recurrente en un hígado trasplantado. También puede considerarse el TMO sin trasplante hepático previo en pacientes cuidadosamente seleccionados que tengan PPE/XLP severa y hepatopatía protoporfírica en etapa pre-cirrótica. Se espera que un TMO exitoso reduzca significativamente la carga de protoporfirina (PP) con el tiempo y lleve a una mejoría progresiva de la enfermedad hepática. Sin embargo, el TMO conlleva riesgos importantes de efectos adversos, incluyendo enfermedad injerto contra huésped aguda o crónica.
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Grandes cantidades de protoporfirina en la bilis pueden causar la formación de cálculos biliares ricos en esta porfirina. Aproximadamente el 28 % de los pacientes presenta enzimas hepáticas alteradas, y entre el 1 y el 5 % sufre daño hepatobiliar severo debido a la toxicidad por protoporfirina, lo que puede requerir un trasplante de hígado. Alrededor del 40 % de los pacientes presenta anemia, que suele ser leve y microcítica. Esta anemia presenta características típicas de la deficiencia de hierro, como ferritina sérica baja y saturación de transferrina reducida, incluso en ausencia de sangrado gastrointestinal evidente u otras causas conocidas de deficiencia de hierro.
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La Protoporfiria Eritropoyética (PPE) tiene un patrón de herencia autosómico recesivo. En aproximadamente el 90 % de los casos, se hereda una mutación con pérdida de función en un alelo del gen FECH, junto con una variante genética común de baja expresión (IVS3-48C) en el otro alelo. Esta variante genética común solo causa enfermedad cuando está presente en trans con una mutación patogénica en FECH. La frecuencia de esta variante de baja expresión varía según la población: está presente en aproximadamente el 43 % de los japoneses, el 31 % de los asiáticos del sudeste, el 10 % de los caucásicos y entre el 1 y el 3 % de los afroamericanos. Alternativamente, alrededor del 5 % de los pacientes heredan dos mutaciones con pérdida de función en FECH.
Los familiares de primer grado suelen ser portadores. El riesgo de recurrencia de la PPE en los hijos de una persona afectada depende de si su pareja es portadora de una mutación en FECH o, más comúnmente, de la variante de baja expresión.
Referencias
La PCT se desarrolla cuando la actividad de la enzima uroporfirinógeno descarboxilasa (UROD) se vuelve gravemente deficiente en el hígado (menos del 20 % de la actividad normal). En la mayoría de los casos, los pacientes no tienen una mutación hereditaria en el gen UROD, y se dice que tienen PCT esporádica (o Tipo I), conocida como PCT-E. En estos casos, un inhibidor de la UROD producido únicamente en el hígado es el responsable de la disminución severa de la actividad enzimática. Aproximadamente el 20 % de los casos corresponden a la PCT familiar (o Tipo II), conocida como PCT-F. En estos pacientes, se ha heredado una mutación en el gen UROD de uno de los padres, lo que reduce la cantidad de enzima UROD en todos los tejidos. Sin embargo, para que se desarrollen los síntomas de PCT, deben estar presentes otros factores adicionales que disminuyan aún más la actividad de UROD en el hígado a menos del 20 % del nivel normal.
El exceso de hierro, el consumo excesivo de alcohol, el uso de estrógenos orales, la hepatitis C crónica, el tabaquismo, las infecciones por VIH y las mutaciones en el gen HFE (asociadas con la hemocromatosis), que provocan acumulación de hierro en el hígado, han demostrado desempeñar un papel en el desarrollo de la Porfiria Cutánea Tarda (PCT). También pueden existir otros factores de susceptibilidad aún no identificados.
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En la Porfiria Cutánea Tarda (PCT), las ampollas en la piel se desarrollan en las zonas expuestas al sol del cuerpo, como las manos, los pies y la cara. La piel en estas áreas puede formar ampollas o desprenderse tras un traumatismo leve. También puede presentarse un aumento del vello, así como un oscurecimiento y engrosamiento de la piel. Los síntomas neurológicos y abdominales no son característicos de la PCT.
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Las alteraciones en la función hepática son comunes en la Porfiria Cutánea Tarda (PCT), aunque por lo general son leves. La PCT suele estar asociada a la infección por hepatitis C, la cual también puede causar estas complicaciones hepáticas. Sin embargo, las pruebas hepáticas suelen estar alteradas incluso en pacientes con PCT que no tienen hepatitis C. En algunos casos, la enfermedad puede progresar a cirrosis e incluso a cáncer de hígado.
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El tratamiento parece ser igualmente eficaz tanto en la Porfiria Cutánea Tarda de tipo familiar (PCT-F) como en la Porfiria Cutánea Tarda esporádica (PCT-E). El tratamiento más ampliamente recomendado consiste en un esquema de flebotomías repetidas, con el objetivo de reducir el hierro hepático. La meta es alcanzar un nivel de ferritina sérica cercano al límite inferior del rango normal (aproximadamente entre 25 y 75 ng/mL), sin que se desarrolle anemia. Otra estrategia terapéutica es el uso de hidroxicloroquina en dosis bajas, generalmente 100 mg dos veces por semana. Este medicamento moviliza porfirinas del hígado. Existe cierto riesgo de lesión hepática al tratar la PCT con hidroxicloroquina, pero este efecto adverso se minimiza al emplear un esquema de dosis bajas. Las recaídas que puedan presentarse tras el tratamiento inicial pueden abordarse exitosamente con el mismo enfoque. El uso crónico de hidroxicloroquina conlleva riesgos, especialmente el desarrollo de retinopatía, por lo que se recomienda realizar un examen oftalmológico basal y al menos uno anual con evaluación detallada.
La PCT asociada a hepatitis C puede tratarse con esquemas antivirales específicos, eliminando así ese factor de riesgo. En pacientes con sobrecarga de hierro marcada, se prefiere el tratamiento con flebotomías en lugar de hidroxicloroquina, ya que esto permite abordar tanto la PCT como la sobrecarga férrica subyacente.
La PCT suele ser más severa y difícil de tratar en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal. En estos casos, se deben suspender los suplementos de hierro y administrar eritropoyetina para facilitar flebotomías de bajo volumen, con el objetivo de reducir los niveles de ferritina sérica. En este contexto, la hidroxicloroquina resulta menos eficaz.
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Los factores que tienden a activar la enfermedad (es decir, los factores de susceptibilidad mencionados previamente) deben eliminarse. Durante los períodos de síntomas activos, puede ser necesario el uso de ropa protectora contra el sol y evitar la exposición solar.
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La mayoría de los casos de Porfiria Cutánea Tarda (PCT) son esporádicos y no presentan mutaciones detectables en el gen UROD. En los casos de PCT familiar, la herencia es autosómica dominante. En cada embarazo, una persona con PCT familiar (PCT-F) tiene un 50% de probabilidad de transmitir el gen UROD mutado; sin embargo, la probabilidad de que la persona que hereda esta mutación desarrolle síntomas es muy baja.
Referencias
La Porfiria Eritropoyética Congénita (PEC), también conocida como enfermedad de Günther, es una forma muy poco común de porfiria, con solo varios cientos de casos reportados en la literatura médica mundial. Su prevalencia exacta no se conoce, pero probablemente sea inferior a 1 en 1,000,000. Esta enfermedad se debe a una deficiencia marcada en la actividad de la enzima uroporfirinógeno III sintasa (UROS), una de las enzimas clave en la ruta biosintética del hemo.
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La Porfiria Eritropoyética Congénita (PEC) es una de las formas más graves de porfiria. Los síntomas suelen comenzar poco después del nacimiento o durante la infancia. Algunos casos severos han sido diagnosticados en etapa prenatal con anemia hemolítica y hydrops fetal no inmune. Los pacientes con formas graves de inicio temprano suelen volverse dependientes de transfusiones debido a anemia hemolítica y eritropoyesis ineficaz, y presentan una fotosensibilidad extrema. Los pacientes menos severos, que conservan una mayor actividad enzimática residual de la UROS, pueden no requerir transfusiones, pero presentarán fotosensibilidad cutánea. También pueden presentarse casos de inicio en la adultez relacionados con síndromes mielodisplásicos.
La fotosensibilidad cutánea provoca ampollas severas que, al romperse, pueden generar cicatrices y derivar en infecciones secundarias de la piel y los huesos.
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La fotomutilación puede provocar la pérdida de rasgos faciales como la nariz, las orejas y los párpados, así como de los dedos. El hipertricosis en áreas de la piel expuestas al sol, los dientes de color marrón rojizo (eritrodoncia) y la orina de tonalidad rojiza son características comunes. Puede presentarse fragilidad ósea debido a la expansión de la médula ósea y deficiencia de vitamina D. En los casos graves, los eritrocitos tienen una vida media reducida, lo que da lugar a anemia hemolítica leve o severa, acompañada de un aumento en la síntesis eritroide y esplenomegalia.
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En los casos graves de Porfiria Eritropoyética Congénita (PEC) con dependencia transfusional, se requieren transfusiones crónicas de eritrocitos para mantener un hematocrito superior al 35%, con el fin de reducir la producción de porfirinas por parte de la médula ósea. En pacientes dependientes de transfusiones, puede considerarse el trasplante de médula ósea, ya que representa un tratamiento curativo para los casos severos de PEC. Resultados recientes indican que la terapia de reducción de hierro mediante flebotomías puede disminuir los niveles de porfirinas y la gravedad de la enfermedad.
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Los recién nacidos con orina de color rojo en los pañales no deben ser sometidos a fototerapia para la hiperbilirrubinemia.
La evitación de la luz solar es fundamental en el manejo de la Porfiria Eritropoyética Congénita (PEC). Es indispensable el uso de ropa protectora, y se recomienda encarecidamente el uso de vidrios polarizados especiales en las ventanas del hogar y del automóvil.
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La Porfiria Eritropoyética Congénita (PEC) es un trastorno autosómico recesivo. La identificación de las mutaciones causantes en el gen UROS dentro de una familia permite realizar diagnósticos genéticos prenatales y preimplantacionales en embarazos con riesgo genético.
Referencias
Erwin A, Desnick RJ. Congenital Erythropoietic Porphyria: Recent Advances. 2019
La Porfiria Hepatoeritropoyética (PHE) es una forma extremadamente rara de porfiria, causada por mutaciones en ambas copias del gen UROD, lo que genera una deficiencia severa de la actividad de la enzima UROD en todas las células. Esta es la misma enzima implicada en la Porfiria Cutánea Tarda (PCT). La manifestación principal de la PHE es la formación de ampollas en la piel, y suele ser más severa que la observada en la PCT. Las lesiones por ampollas comienzan en la infancia y se asemejan a las que se presentan en porfirias cutáneas graves como la Porfiria Eritropoyética Congénita (PCE). La protección solar estricta es fundamental para el manejo de la enfermedad. La PHE es un trastorno autosómico recesivo. Todos los hijos de una persona afectada heredarán una copia alterada del gen UROD y, por lo tanto, tendrán PCT familiar, aunque la probabilidad de que desarrollen síntomas es baja. Los padres de un niño con PHE también serán portadores de PCT familiar, aunque pueden no presentar síntomas.